长生生物
本文转自与微信公众号“质量教育学堂”，国际药政通 质量教育学堂
正文如下:
长生生物丑闻曝光后，一个上市公司轰然倒下。公众愤怒了，主席和总理批示了，董事长等十余人被批捕了，后续追责仍在继续。有一个问题，需要专家学者、监管机构和业内人士研讨，那就是未来如何避免类似事件的发生，这是最为重要的根本问题。
曾几何时，多少企业的口号是“质量是企业的生命”，最近这些年，似乎因为这句话太平淡了，已经很难看到。在药品行业，质量具有无以伦比的重要性。质量不仅仅是企业的生命，质量更是患者的生命。药品行业是挽救生命的行业，质量就意味着生命，质量不好就有可能害命。
谈到这里，必须要提到一句质量名言，“质量就是在没有人看着的情况下依然做对的事”！
“Quality means doing it right when no one is looking.”
——Henry Ford
这句话道出了质量理念的最高境界，保证质量应该是企业中所有人员的自觉行动，而不仅仅是被迫而为。
作者：杨悦 教授
沈阳药科大学国际食品药品政策与法律研究中心主任
1
制药行业应该加强质量文化建设
谈到文化，多数人都觉得很虚，但是对于制药企业来说，文化是决定企业生存的实实在在的根基。
一个仅仅追求经济利益的制药企业，即使做得再大，也许有一天会像长生生物这样轰然倒下，这并不是耸人听闻，这种先例在美国等发达国家也是屡见不鲜的。
一个企业的质量文化是否受重视，关键在于领导者。质量文化始于高层，并向下渗透，并不是自下而上建立的。（摘自《食品安全文化》，弗兰克 扬纳斯著）
企业文化是由领导者创造的，领导阶层最具有决定性的职能之一是创造、管理以及——在必要时——摧毁文化。（摘自《企业文化》 埃德加 沙因著）
长生生物的违法事实证明，这个企业的质量文化和质量体系是全面崩溃的，违反了疫苗生产的基本GMP要求，人为故意违法，性质十分恶劣。人们不禁要问，这些造假的人难道不怕吗？他们预见不到使用这些产品的人面临的风险吗？他们不知道违法的后果吗?不知道要承担的法律责任吗？
很难想象企业会为了提高疫苗产量而进行肆无忌惮的变更工艺，肆意造假（假记录）。
在当今商业化气息浓郁的社会里，许多企业追求高效率地做事。但制药行业是高风险行业，在追求多生产产品，更高效率做事的前提应该是专注于正确的做事。如果丢弃了这个基本原则，追求多和快就是危险的。长生生物恰恰丢弃了这个基本行为准则，没有做正确的事！！！
2
质量文化与质量体系的崩塌
如果在一个制药企业中只有追求利润的文化，而没有质量文化，其质量体系必然是崩塌的。
制药企业高风险，监管标准和法规要求越来越严格，然而，这些标准和法规往往是最低要求。制药企业制定绩效目标时，不能仅以满足法规要求为目标，更应该知道风险，明确规定员工如何做?并严格遵照执行。
如果仅仅追求利润，偷工减料、以次充好、掺杂使假等就是获得利润的最快捷方式，但却是以质量作为代价。
质量体系是什么？ICH Q10的核心是建立高效的药品行业质量体系，归结为：
（1）监控系统：能够发现错误的人员机构、职责、监控设备（自动化监测）；在这个系统中最关键的是产品放行人员，他应该具有质量一票否决权；这个系统中有无数个关口可以挡住不合格产品的出厂，包括验收、检验、质量管理和每个操作人员。很遗憾，长生生物没有有效的监控系统，因为是车间人员全链条参与造假，也许放行人也参与其中，最后一关也崩溃了。
（2）纠正预防措施：在制药企业中，出现偏差是无法绝对避免的，出现偏差不怕，关键是通过分析，深入理解出现偏差的根源，采取纠正措施，特别是通过验证，判断措施有效性，预防再次出现偏差，这个过程要完整的记录，不能只记录正确的，掩盖出现偏差的记录。制药企业不是不允许出错，是出错后要改正并预防偏差的再次出现。
（3）管理评审：企业应该处于持续改进当中，定期评估各种质量管理和控制的有效性，持续改进。
在上述三个基本质量体系要素之外，还有知识管理和风险管理工具。所谓知识管理就是从过去的失败和成功的经验中去总结，形成内部规范和文件，特别强调，那些失败的经验同样是知识，没有失败就没有进步，失败会让我们更好的理解制药生产的风险点，运用风险管理工具识别风险，控制风险。
有些企业对生产过程中失败的经验不重视，也是回避的态度，原因很简单，大家对药品质量的风险认识仍然薄弱，不正视药品行业高风险的事实，追求完美的生产记录，偏差被隐藏和忽视，潜在的质量风险被掩盖，问题一旦爆发将是致命性的。在制药企业中，特别是在生产变更发生时（如增加或更换设备、变更场地、变更工艺），越完美的记录越应该引起警觉和怀疑。制药行业不怕在生产场地内出现问题，怕的是发现不了问题，出厂的最终产品质量出现问题。
3
监管反思
长生生物疫苗事件不仅仅是一个上市公司的倒掉，这个事件动摇的是人们对疫苗产业的信心，甚至整个中国制药产业的信心，这是非常令人痛心的。甚至有人质疑药品监管不力。如果这次事件让我们清醒的认识到监管漏洞，那就一定要堵住漏洞，避免再次出现类似事件，保护公众健康。
但是，监管机构无法避免所有的违法事件发生，因为人为故意的掺假即使监管机构加强检查，批批检验也是不能百分之百避免的，掺假手段随着科技进步不断翻新，质量标准永远是滞后的，国际化带来的生产场地分散，遍布全球各地，这都使药品监管机构面临挑战。
目前，在国际上，没有一个国家的监管机构可以保证药品不出事，监管政策和法律的变革都是在大大小小的药品事件之后发生的，在事件处置中吸取教训，不断改进。
召回、警告等都是正常的监管活动
让我们看看美国FDA的情况，打开FDA的网页首页你会吓一跳，在热点新闻下方，怎么首先是召回和警告（Recall & alert），点击召回，哎呀，仅仅7月份，FDA就发布了27份召回通知啊，怎么什么产品都有问题啊，药品、未批准药品、食品、膳食补充剂（保健品）、器械等等，这27份召回公告中有预防性召回的，也就是说企业的产品没有出现问题，但自检的时候发现潜在风险，从而发起召回的。再点击警告信链接，FDA在7月份发布了2份针对企业的警告信（截至28日）。
图1 FDA首页上的召回、警报、警告信入口
图2 FDA 7月份发布的召回信息
FDA把自己叫做“公众健康守门人（Gate Keeper）”。即便如此，FDA也在药品事件中被指责，被质疑过，但FDA的统一权威监管体系（非属地化）使其保持高标准、严要求的基本原则不动摇，发现违法、警示违法、处罚违法的权威地位受到社会的普遍认可。在万洛事件发生后，FDA被质疑审评太快，遂采取强化药品风险管理的措施力挽狂澜；在肝素钠事件后，FDA再次被质疑监管不力，风险沟通战略和供应链安全被提上FDA战略日程。FDA一直保持其监管者地位，强化申请持有人（MAH）主体责任，监督企业履行法律规定的责任义务，把违规企业、场地、个人剔除出制药行业。
新出现的安全信息应提前进行风险沟通
美国FDA天天召回，天天警告，怎么美国公众不觉得食品药品不安全呢？这是基于美国社会对食品药品安全的共识，食品药品安全不是绝对的，食品药品安全不等于没有风险，只有尽早发现风险、企业召回产品，才能控制损害扩大；美国FDA已经把风险发布的时间提前到“新出现的药品安全信息还没有确认之时”，而我国是不可能这样做的，因为这样会造成公众恐慌，企业也会反对。请大家想想，尽早公开风险，还是等调查完成后再公开风险，对患者来说哪个更安全呢？
FDA说：潜在危机的警报每天都发生，某种程度上，FDA的固定组织结构就是为了处理大大小小的紧急事件。在紧急情况下，保持个人的分工和职责与平时一致非常重要，而这种分工和责任在单位职能和职位描述中均已列明。
当前情况下，我国公众在媒体炒作下，对药品安全信息存在过度反应，召回、修改说明书、检验不合格都会引起恐慌。监管机构为了应对危机必须采用超越常规的方式，如何不受媒体左右，建立常态化的危机处理路径，更好的提高处理危机的效率。
美国FDA曾经发布召回某厂家某批号的心脏起搏器信息，患者把FDA电话打爆了，问FDA各种各样的问题，例如，已经装上召回同批号起搏器的患者怎么办？要不要再通过手术取出来？安装同一个厂家的但不同批号的起搏器怎么办？……。FDA召回某个农药超标的蔬菜，但是，超市中所有的蔬菜都没有人购买了，甚至造成很多人营养不良了。
这些问题跟今天我们遇到的问题多像啊！公众的担心是，注射了问题疫苗的相同批号怎么办？别的厂家的疫苗是不是也有风险？国产疫苗还能不能注射了？
担心导致恐慌，加强风险沟通的关注点是患者和处方者、使用者，关注他们到底担心的是什么？他们想知道什么?他们需要怎样的指导和帮助？提高监管机构的风险沟通能力，对风险、获益、不确定性、医疗对策建议进行综合性的、客观的沟通实在太重要了。疫苗事件中一个沟通障碍问题是疫苗生产、使用是分段管理的，沟通需要多部门配合，如何协同风险沟通信息，既告知风险，又给予医疗对策是未来应重视的问题。否则就会出现，产品被控制住了，企业被追责了，但仍存后续应该补种与否的疑问、担心、甚至恐慌。
转变公众对药品安全的认知是一个长期的过程。公众对召回和警告的认识不应该是负面的，召回是控制危害扩大的最有效的措施，召回也是企业负责任的行动，召回药品和预防性召回药品更是应该鼓励的（也许检验合格，但仍存各种潜在风险）。政府部门应该提高风险沟通的能力，让处于危机中的患者和公众，知道如何应对发生在自己身上的、身边的危机，使其不至于过度恐慌，找到适合自己健康状况的解决路径。企业的产品如果造成损害后果的，不应该推卸责任，应该依法予以赔偿或补偿。
费斯汀格法则认为，生活中有10%的事情是我们无法掌控的，而另外的90%却是我们能掌控的。药品安全事件属于意外事件，我们无法掌控，而恐慌和抱怨就是那90%。在面对危机时，我们更需要冷静，找到漏洞，吸取教训，持续改进企业的质量体系，强化药品监管体系。
开展六大体系的GMP检查
质量体系是核心
长生生物的问题出现基于其质量体系的全面崩溃。如何加强针对制药企业的检查，在检查中是否能发现问题?
我在看美国FDA发布的警告信的时候发现，美国的药品生产场地检查是基于六大体系的检查，即（1）质量体系；（2）设施和设备体系；（3）原材料体系；（4）生产体系；（5）包装和标签体系；（6）实验室控制体系。警告信也是按照这六大体系的检查结果来发布的，六大体系缺陷中，质量体系缺陷是最不能容忍的缺陷，很多企业因为质量体系缺陷被永久禁止进入美国市场，不会再给企业整改的机会了，因为如果企业内部没有建立有效的监控系统，它生产出来的产品就是不可靠的，一旦出厂危害无法估量。
美国FDA把检查又分为全面检查和简略检查。根据企业历史合规情况，是否首次检查等来安排检查的体系覆盖范围。
全面检查就是：质量体系+不少于3个其他体系；
简略检查就是：质量体系+2个其他体系；
国务院42号文件中已经明确要求建立药品监管职业化的检查员队伍，这支队伍的建立是我国药品检查和监管是否有效的关键人员支撑，这支队伍的专业性、经验等将直接影响未来药品监管的有效性，在药品监管机构改革的关键时期，应该尽早建立这支职业化的检查员队伍，不能延迟！
这支职业化的检查员队伍如何建立？集中在国家局，还是一部分在国家局，一部分分散在省局，是固定编制人员（地方无编制怎么办），还是像原来一样兼职？无论怎么建，有一点是应该保证的，这支队伍应该是稳定的，因为检查是一项专业性非常强的工作，每个产品都有其自身的生产特点，没有多年的检查经验积累，很难发现体系缺陷。
4
结语
长生生物的违法者必将受到法律的严厉制裁！
我们的疫苗产业不能因为这个事件而停滞不前。纵观国内外疫苗产业，国外已经上市的很多多联多价疫苗品种，目前我国还未实现国产化，国际上癌症治疗型疫苗也有个别上市，或处于研发管线当中，我国尚未有研发突破。
疫苗产业是战略性产业，我国不能失去这个战略领地。未来，疫苗监管改革一定要深入推进，应该探索疫苗等生物制品的上市许可持有人制度，对申请人条件、委托生产、持有人变更等进行区别于普通上市许可持有人制度的更为严格的限定，其核心是强化疫苗全生命周期的企业主体责任。
长生生物事件给我们制药行业敲响了警钟，药品质量无小事，制药行业从业者必须要达成共识，我们是尊重生命、挽救生命的行业！
制药企业的管理者（董事长和总经理）应承担起建立企业质量文化的职责，强化企业的质量体系，即使没有被监管和检查的情况下，也自觉地做正确的事情，严格执行GMP和高于国家标准的质量标准，企业才有长久的生命力。
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